Karski dwukrotnie został wprowadzony do warszawskiego getta, gdzie na własne oczy zobaczył dramatyczną sytuację Żydów, by móc ją następnie przekazać zachodnim sojusznikom.
W 1942 roku osobiście dostarczył szczegółowe raporty i jako naoczny świadek zaapelował do brytyjskiego Ministra Spraw Zagranicznych Anthony’ego Edena i przedstawicieli brytyjskich mediów o podjęcie działań mających na celu powstrzymanie Zgłady. W lipcu 1943 roku, w dwa miesiące po powstaniu w getcie warszawskim, Karski spotkał się w Białym Domu z Prezydentem Stanów Zjednoczonych, Franklinem D. Rooseveltem. Rozmowy Karskiego nie przyniosły niestety oczekiwanych rezultatów, a alianci nigdy nie interweniowali.
Po wojnie Jan Karski pozostał w Stanach Zjednoczonych. Na Uniwersytecie Georgetown w Waszyngtonie ukończył studia i zrobił doktorat, a następnie przez czterdzieści lat wykładał stosunki międzynarodowe i teorię komunizmu w School of Foreign Service, kształcąc przyszłych amerykańskich dyplomatów. W 1965 roku ożenił się z polską Żydówką – Polą Nireńską, wybitną tancerką i choreografką, która straciła część rodziny w Holokauście.
Przez wiele lat Jan Karski nie opowiadał o swoich przeżyciach z czasów wojny. Jego rola w informowaniu wolnego świata o Zagładzie stała się znana dopiero po wywiadzie, którego udzielił w 1978 roku Claudowi Lanzmannowi realizującemu film „Shoah”.
W 1982 roku jerozolimski Instytut Yad Vashem uhonorował Karskiego tytułem Sprawiedliwego wśród Narodów Świata. W 1995 r. otrzymał z rąk Prezydenta Lecha Wałęsy Order Orła Białego, a 29 maja 2012 r. Prezydent Barack Obama odznaczył go pośmiertnie Prezydenckim Medalem Wolności. Jan Karski zmarł 13 lipca 2000 roku w Waszyngtonie.